智滿意清風消痛膠囊止疼效果好嗎：Poseida Therapeutics宣布自體CAR
發(fā)布日期：發(fā)布時間：2022-08-02 14:20:30
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免疫療法是當下腫瘤治療領域最具前景的發(fā)展方向之一。隨著PD-(L)1等免疫檢查點抑制劑應用范圍逐漸擴大，CAR-T療法研究不斷出現(xiàn)新的進展，CAR-T療法作為有別于傳統(tǒng)藥物的“活藥”，不僅對復發(fā)、難治性腫瘤患者表現(xiàn)出了突破性療效，其生產體系和使用場景也有別于普通藥物。鑒于當下生物技術的更新速度，預計CAR-T療法還將帶給市場更多驚喜。 本報告擬從CAR-T療法技術基礎入手，分析CAR-T療法的局限性及研發(fā)方向、行業(yè)發(fā)展情況、研發(fā)情況與如何選擇國內標的、投融資情況及行業(yè)總結。
一 CAR-T療法的局限性
盡管CAR-T療法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上具有顯著的療效，為部分復發(fā)或難治性血液腫瘤患者帶來了新的希望，但CAR-T療法作為一個新興領域，目前也存在一些局限性。
1.1 毒副作用
目前已知CAR-T療法的毒副作用包括：細胞因子風暴或細胞因子釋放綜合癥（Cytokine release syndrome, CRS）、神經毒性和脫靶效應（On-target/off-tumor recognition）等。
細胞因子風暴CRS 主要表現(xiàn)為高燒、肌肉酸痛、嘔吐、心動過速／低血壓、彌漫性血管內凝血、心肺功能障礙等臨床癥狀。輕度CRS副作用可通過輔助療法加以治療，如使用類固醇藥物或者細胞因子阻斷性藥物。重度CRS還需依靠血管活性升壓藥、抗癲癇藥等藥物來緩解癥狀。
神經毒性 臨床上多呈現(xiàn)意識混亂、失語、腦水腫等癥狀，通常在CAR-T細胞回輸后的第4-5天產生，目前該副作用的發(fā)生機制尚不十分明確。通常，出現(xiàn)輕微臨床體征的患者可在幾天后自行緩解。嚴重情況下，需配合地塞米松（Dexamethasone）輔助治療，通�？稍诩s4周內舒肝健胃丸能和清風消痛一起吃嗎緩解。
CAR-T療法引發(fā)的毒副作用
1.2 血液腫瘤可能復發(fā)，實體瘤治療效果差
僅從短時間內的治療效果看，CAR-T療法對某些血液腫瘤的治療效果十分顯著，但若將觀察期限進一步延長則發(fā)現(xiàn)許多患者在經過CAR-T治療幾個月或更長時間后，會出現(xiàn)腫瘤復發(fā)的現(xiàn)象，影響患者預后。
和血液腫瘤相比，CAR-T療法在實體瘤方面遇到的問題更為棘手。 一方面， 實體瘤發(fā)生部位不像血液系統(tǒng)散布全身，CAR-T細胞需抵達實體瘤病灶，并浸潤到腫瘤內部； 另一方面， 即使CAR-T細胞能夠浸潤進入到實體腫瘤內部，也會面臨其內部免疫微環(huán)境的抑制，影響T細胞正常作用的 發(fā)揮 ； 此外， 實體瘤內部微環(huán)境存在偏酸、缺氧及營養(yǎng)缺乏等情況，也不利于CAR-T細胞發(fā)揮作用。
1.3 難以產業(yè)化
治療費用昂貴 目前，已獲批的CAR-T產品和絕大多數(shù)CAR-T臨床實驗都是使用自體型CAR-T，其以病人自身的T細胞為起始材料，這種“私人訂制”療法的生產成本較高。諾華、Kite的獲批CAR-T產品定價分別為47.5、37.3萬美元，高昂的價格限制了其市場潛力。諾華旗下的CAR-T產品在2018年第一季度取得1200萬美元的營收，只達到了預期的三成；Kite的CAR-T產品在獲批后兩個月內的銷售也不及預期。
質量穩(wěn)定性差 患者自身的T細胞通常都存在質量與數(shù)量的缺陷，不同批次產品之間質量的穩(wěn)定性較差，難以達到大規(guī)模的工業(yè)化生產以及標準化的質量控制。
二 CAR-T的研發(fā)方向
基于CAR-T治療暴露出的局限性，目前有關CAR-T的研究和開發(fā)，主要圍繞以下三方面展開：
2.1 降低CAR-T細胞毒性
CAR-T療法表現(xiàn)出的毒副作用表明需要開發(fā)一些控制程序來調控CAR的活性，目前已經有大量的方法被探究用于控制CAR-T的安全性。
自殺開關（suicide switch） 通過安裝自殺開關對移植細胞進行快速清除，這種開關可通過小分子或者抗體來控制。常用的自殺開關包括：可誘導的caspase-9（iCasp9）、單純皰疹病毒中的胸苷激酶（HSV-TK）及自殺表位等。
控制CAR-T毒性的自殺開關
可誘導的CAR（Inducible CAR） 清風消痛 北京寶芝堂自殺開關對于控制CAR-T細胞的毒性也許是有效的，但是它們也會清除治療性的CAR-T細胞，引發(fā)治療反應的不可逆終止。因此，不清除CAR-T細胞的非細胞毒性的可逆系統(tǒng)對于控制毒性反應也許是有用的。這種可逆系統(tǒng)可以通過可誘導的CAR來實現(xiàn)， 主要有三種方式：可誘導的表達、藥物誘導的CAR組裝、可開關控制的CAR（switchable CAR, sCAR） 。
可誘導CAR的設計方式
“邏輯門” 目前CAR-T靶向的抗原大都為腫瘤相關抗原，在腫瘤細胞表面過度表達，在正常組織中也有低表達。因此CAR-T療法會出現(xiàn)脫靶效應，攻擊正常組織�！斑壿嬮T”的設計可以減少對正常組織的殺傷， 該設計主要有三種形式：基于Notch的組裝式受體（即SynNotch受體）、抑制性CAR（iCAR）、雙特異性CAR 。
“邏輯門”CAR的設計方式
發(fā)揮空間控制 CAR-T的安全性也可通過空間位置加以調控，主要是通過腫瘤微環(huán)境的感知，使CAR-T細胞只能在腫瘤位點激活，進而殺傷腫瘤細胞。 目前這種設計主要有三種方式：“蒙面”CAR（masked CAR）、“氧敏”CAR（oxygen-sensing 清風消痛官網(wǎng) CAR）、感知“危險信號”CAR。
通過感知腫瘤微環(huán)境設計的CAR
2.2 提高CAR-T治療的有效性，尤其在實體瘤中
針對患者使用靶向CD19的CAR-T產品緩解后，血液腫瘤可能再次復發(fā)的問題，可以 設計同時靶向CD19與CD22分子的雙CAR-T 。已有研究發(fā)現(xiàn)，在CAR-T治療過程中，一些原本表達CD19的癌細胞可能轉而表達CD22蛋白，因此CD19、CD22雙管齊下，理論上能增強CAR-T的效果。
改善CAR-T療法在實體瘤中的治療效果面臨一些巨大的阻礙。 一方面， 腫瘤微環(huán)境中存在物理屏障、不利于T細胞效應功能發(fā)揮的生化和代謝環(huán)境、腫瘤細胞表達或分泌的抑制分子以及大量基質細胞，T細胞必須克服腫瘤微環(huán)境中的這些障礙才能殺傷腫瘤； 另一方面， 在細胞功能失調或者耗竭前，T細胞激活還需維持，用于清除腫瘤。 最理想的是， 在腫瘤消除后CAR-T細胞仍能維持并形成能提供長期保護的記憶性細胞。
目前，已經有一些功能性模塊用于CAR-T細胞的工程化，或者將這些模塊與CAR-T細胞聯(lián)合治療，可克服以上這些阻礙。
用于改善CAR-T療法效率的功能模塊
2.3 開發(fā)通用型CAR-T的公司
目前主要有12家公司從事通用型CAR-T的開發(fā)，簡要介紹如下：
Fate Therapeutics Fate Therapeutics公司開發(fā)了一款 off the shelf (現(xiàn)貨)、雙靶點的CAR-T細胞產品—FT819 。不同于自體CAR-T細胞治療，F(xiàn)T819是從健康供試者的細胞開始，而非患者自身細胞，然后創(chuàng)建一個主細胞系，并使用主細胞系生產大量不受患者限制的通用型CAR19 T細胞。具體來說，用于生產制造FT819的主細胞系是誘導多能干細胞（iPSC）系。 與自體（使用來自患者自身的細胞）和同種異體（使用來自捐獻者的細胞）方法相比，使用主iPSC系生產的CAR-T細胞具有明顯的優(yōu)勢 。
自體CAR-T（以諾華、Kite和Juno為代表）、同種異體CAR-T（以cellectis、CRISPR Therapeutics和Allogene為代表）和Fate Therapeutics的現(xiàn)貨CAR-T產品的比較
TALEN、CRISPR/Cas9、NextGEN CRISPR的比較
Allogene公司的產品管線
Adicet Bio 開發(fā)“off-the-shelf”的CAR-T療法，從而簡化治療流程，避免患者等待自體免疫細胞擴增的時間，同時大幅度降低CAR-T療法高昂的成本，另外，Adicet也將研發(fā)針對實體瘤和自身免疫疾病的療法。
TC BioPharm 2017年8月，因 具有“off the shelf”功能的γδ T細胞技術—OmnImmune ，TC Biopharm (TCB)獲得了科研領域的最大獎項，入選了歐盟委員會“Horizon 2020”計劃，并且獲得400萬歐元用于開發(fā)其針對各種癌癥的同種異體γδ T細胞療法。OmnImmune對健康供體提供的細胞進行制備，可適用于病毒、細菌感染和多種癌癥的治療。
TCB的γδ T細胞技術—OmnImmune
三 結語
為患者打造專屬的治療方式，價格不菲已是必然，必須正視的問題是：無論是對商家來說，還是對患者來說，高成本的“個體化生產”以及“個體化治療”所具有的臨床效益都是有限的。因此，將CAR-T轉變?yōu)椤皁ff-the-shelf”供應鏈，具備能規(guī)模化生產、劑量恒定、療效優(yōu)越等優(yōu)點才是大勢所趨。
目前，雖然大多數(shù)通用CAR-T的研發(fā)還處在臨床前或臨床早期階段，但其極具吸引力的治療潛力清風消痛是治療什么的藥 足以作為強大的推動力。此外，在抗擊癌癥的過程中從來都沒有一帆風順，突破性創(chuàng)新療法的研發(fā)更是如此。因此，無畏向前的螺旋上升才是抗癌路上的主旋律。
當前已經有兩款CAR-T療法上市。如果通用型CAR-T療法能夠順利問世，對于患者來說又多了一條全新的治療方案。而且，如果異體CAR-T最終可行，單例治療價格有望大幅下降，生產效率也會大幅提升，CAR-T治療領域也將迎來重要變革。
文 | 木子鵬
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